楚国，是秦国统一天下最重要的对手。

秦王政二十一年（公元前266年），在王翦大举进攻燕国的同时，嬴政就已经派王贲率军南下攻楚。王贲获胜，攻占城邑十余座，对于这次进攻楚国，很明显是一次试探性的进攻，试探楚国的实力和战斗力，以便确定灭楚需要的兵力和需要作出怎样的准备工作。当王翦灭燕国之后，秦王即刻将王贲从前线调回，而把灭楚的任务交给攻打燕国的部队。

自从王贲取得试探性作战的胜利之后，秦王就明显有了轻敌之心。他曾问李信灭楚需要多少兵力，李信说二十万，而王翦则说需要六十万。李信年轻勇猛，在攻燕之时表现的非常好，深得秦王赏识。于是，秦王一是觉得王翦太持重保守，二是有意培养新人，没有听取王翦的建议，而是任命李信为灭楚的统帅，让李信和蒙武率兵20万攻楚。秦王政二十二年（公元前225年），李信、蒙武分兵两路攻入楚国，李信进攻平舆，蒙武进攻寝，大破楚军，捷报连连。这时，楚国以项燕为将，率兵前来应战。项燕见秦军来势汹汹，却兵力不足，随即抽出兵力进攻秦国的南郡，以调动秦军。李信和蒙武攻占了平舆和寝之后，本来打算进攻楚国都城，忽然听闻南郡危急，立马改变原计划，去跳项燕挖好的坑。项燕见秦军已经出动，亲率楚军主力尾随李信的部队，一路跟了三天三夜，趁秦军休息的时候，突然发起攻击，攻破秦军两座壁垒，杀死秦军7个都尉，大获全胜。李信逃回，蒙武撤军，初战就是当头一棒，打得生疼。

秦王政意识到这是自己轻敌导致的决策失误，当即将李信免职，发兵解南郡之围。自己则亲自来到离休老干部王翦频阳的家中，向老干部赔礼道歉，并答应其非六十万不可的条件，让王翦来担任灭楚的统帅。秦王政二十三年（公元前224年），秦以王翦为统帅，蒙武为副将，“空国中之甲士”，发兵60万伐楚。楚以项燕为统帅，景骐为副将，“悉国中兵以御之”，率兵40万同秦军作战，展开了统一天下战争中规模最大的一次大决战。王翦风驰电掣的占领了陈到平舆一线之后，立马停止进攻，转攻为守，反客为主，坐等楚军前来。项燕原本擅长野战和机动作战，但秦军突然采取守势，况且兵力雄厚，无隙可乘，不得不三番五次挑战，企图和王翦一较高下。王翦呢，则是坚持养精蓄锐、以逸待劳的总方针不动摇，抚恤士卒，加紧练兵和修整，等待战机，坚决不出战。双方僵持不下，项燕也很是头大，又怕师老兵疲，让秦军有机可乘，做出了一个不太好的决定：东归，另谋他法。王翦一看机会来了，立马下令全军出击，楚军正在撤退，队形混乱，仓促应战后无法抵挡秦军攻势，大败，全军溃散。秦军充分发扬宜将剩勇追穷寇的精神，一路追到今安徽，全歼楚军，项燕战死，景骐自杀。次年，秦军攻入楚国都城，俘获楚王，楚国亡。

楚国虽然没了，但残余势力依旧很强，俘获楚王当年就有人假借项燕名号立昌平君反秦于淮南，为王翦所消灭，占领江北。又经过几个月休整，于秦王政二十五年（公元前222年）率兵渡江，经过一年苦战，陆续消灭了楚国在江南各地的残余势力，降服了越君，彻底消灭楚国。

秦灭楚之后，天下大势已定，接下来扫灭燕、代残余势力和齐国，已经如同秋风扫落叶。王翦渡江同年，王贲、李信也率兵进入辽东，不到半年，俘获燕王喜、代王嘉，只剩最后一个齐国。

齐国亡国在即，国内却依旧混乱不堪，民心涣散，齐王建甚至想亲自到秦国入朝，被守城的司马劝阻才返还。有人建议武装齐民，收拢各国流亡贵族，主动出击，齐王不敢。最后把齐军主力集结在齐国西部，集中设防。秦王政二十六年（公元前221年），秦军从燕国南部攻齐，绕过齐国西部主力部队，直达临淄。齐王也是干脆，几乎没有什么抵抗措施，他本人呢也是直接投降，最后被放到松柏林中活活饿死。

至此，我国空前的大一统正式实现。